手性1,2-二胺结构广泛存在于天然产物、医药和农药分子中，含有手性1,2-二胺结构的配体和金属络合物在不对称催化领域中发挥着不可替代的作用，手性1,2-二胺化合物的合成一直是有机化学中的研究热点。通常的合成方法是合成其外消旋化合物然后进行拆分，由于往往掺杂着内消旋副产物的生成，总产率低，步骤繁琐；现有的一些不对称合成方法仍然存在步骤冗长，底物适用性狭窄等缺陷，因此发展更高效、实用的制备方法具有十分重要的意义。

新试剂的发展往往会促进新反应的发现，实现物质的精准构筑，催生全新的反应模式。近日，中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室汤文军（点击查看介绍）课题组通过设计新型的手性联硼酸酯试剂，成功发展了手性联硼酸酯介导的亚胺不对称还原偶联，以优秀的产率、优异的立体选择性制备了一系列手性1,2-二胺化合物，并拓宽了联硼参与的[3,3]σ迁移重排的应用范围（图1）。该反应立体专一性好、对映选择性佳、反应条件简单温和、原料易得、底物适用范围广谱，是一个较理想、实用的构筑手性1,2-二胺结构的合成方法。

图1. 手性联硼酸酯介导的亚胺不对称还原偶联反应构筑手性1,2-二胺结构

非过渡金属参与的联硼活化反应近年来发展迅速，根据硼硼键的断裂方式目前可分为三种类型：（1）在亲核试剂或碱的存在下硼硼键异裂，进行后续反应；（2）在亲核试剂存在下硼硼键均裂产生硼自由基物种；（3）协同的[3，3]σ迁移重排反应。汤文军研究团队前期利用手性联硼酸酯实现了异喹啉骨架化合物的不对称还原偶联反应，通过机理实验和计算他们首次提出了联硼参与的[3，3]σ迁移重排机制（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9767-9770）。在这份工作中，他们为了实现具有更大应用前景的亚胺不对称还原偶联反应，设计并合成了更大位阻的手性联硼酸酯试剂，发现可以与四种类型的双亚胺分子配位，经六元环椅式构象过渡态，实现亚胺的高立体选择性还原偶联。研究发现，该反应体系适用于不同位置不同电性取代的N-氢取代芳醛亚胺、N-甲基取代芳醛亚胺、脂肪醛亚胺和环状亚胺底物，一系列以前很难制备的手性1,2-二胺化合物均能从简单易得的原料，通过一步以高收率和高立体选择性地顺利获得。稳定的N-氢取代芳醛亚胺可以通过分离纯化后使用，也可以从芳醛和氨反应原位制备直接使用；稳定的N-甲基取代芳醛亚胺通过分离纯化后使用；不稳定的脂肪醛亚胺由相应腈类化合物经DIBAL-H还原原位制备；环状亚胺底物比较稳定，可以用不同方法预先制备。

值得注意的是，采用催化量的手性双醇和当量的联硼酸新戊二醇酯联用策略，经醇酯交换原位生成活性联硼酸酯，同样可以高效实现N-氢取代芳醛亚胺和N-甲基取代芳醛亚胺的不对称还原偶联（图2）。该不对称还原偶联反应采用的手性双醇已实现了公斤级的制备，数十克规模的手性1,2-二胺可以简便制得。该方法的操作简便性和可放大性为其工业应用打下坚实基础。此项工作将大幅度促进手性1,2-双胺相关的化学研究，并进一步巩固联硼参与的周环反应的实验和理论基础。

图2. 催化量手性双醇和当量联硼酸酯新戊二醇酯联用的不对称还原偶联策略

这项研究成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 期刊上。博士研究生周明康为论文第一作者，汤文军研究员和徐广庆副研究员为共同通讯作者。上述工作得到了国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、上海市科委、中国科学院和生命有机国家重点实验室的大力资助。

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Enantioselective Reductive Coupling of Imines Templated by Chiral Diboron

Mingkang Zhou, Kaidi Li, Dongping Chen, Ronghua Xu, Guangqing Xu*, Wenjun Tang*

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c04558

导师介绍

汤文军

https://www.x-mol.com/university/faculty/15573