众所周知，细胞中离子浓度的稳定性对于维持细胞基本功能是至关重要的。离子浓度梯度不仅可以作为细胞的“蓄电池”为细胞提供能量，并且可以通过微调来控制细胞繁殖、分化以及信号传递。离子通道是细胞内运输离子的最重要的蛋白，它们镶嵌在细胞膜以及细胞器的磷脂双分子层上，通过高度的可控性以及离子选择性来的实现离子高效运输与调控。很多疾病，例如毛纤维囊肿、癫痫甚至肿瘤的发生都和离子通道的异常有关。利用人工合成的小分子来替代失调的离子通道对于这类疾病的治疗提供了极大的可能性。

由于其潜在的医用价值，人工离子运输体的研发一直以来都备受关注。近几十年来，人们报道了许多具有离子运输功能的小分子，然而绝大多数分子的离子运输（尤其是阳离子，如钾、钠离子）功能研究都仅限于脂质体内，这在很大程度上限制了这些分子在细胞内甚至活体上的应用。近期香港大学晨兴化学生物学实验室杨丹教授团队报道了一个基于氨氧基酸的新型小分子很好地弥补了上述缺陷，有效地实现了人工离子载体在线粒体及溶酶体内进行钾离子/氢离子交换，从而可以选择性地杀死卵巢癌干细胞。

在肿瘤中，癌细胞并不是均一的，有一小类细胞叫做癌症干细胞，它们虽然只占肿瘤的很少一部分，却被认为是肿瘤的种子，它们不只可以自我增殖，同时可以源源不断地分化成癌症细胞。并且这类细胞具有极高的耐药性，据报道，最常用的化疗或者放射疗法虽然可以大幅度地减小肿瘤的体积，但是癌症干细胞却可以继续生存，甚至被富集，从而导致癌症复发、转移以及最终病人的死亡。

在该项研究中，作者创新性地在氨氧基酸的氮端引入3,5-双三氟甲基苯甲酰基，使氨氧基NH的pK_a值降至7.0。在生理pH下，通过去质子化，该分子形成烯醇式结构，提供了钾离子的结合位点，协助钾离子穿透脂质双分子层。在酸性条件下，这一分子重新质子化，释放钾离子，完成一次钾离子和氢离子的置换。

作者发现该分子可以有效地利用细胞内的氢离子浓度梯度，从而选择性地在线粒体和溶酶体进行钾离子和氢离子运输。并且通过打破线粒体离子平衡，人工离子载体导致线粒体膜电位去极化，产生超氧，打断呼吸作用并最终引发细胞凋亡。同时，溶酶体酸度失调，阻断了细胞自噬过程。由于和普通癌细胞相比，卵巢癌症干细胞更加依赖线粒体产生ATP，最终导致肿瘤干细胞死亡而不影响健康细胞的活性。

杨丹教授团队的工作给癌症抗药性、肿瘤转移以及其他钾离子通道相关疾病的治疗提供了新的指导价值。该篇工作发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章的第一作者是香港大学晨兴化学生物学实验室博士研究生沈方方。香港大学生物系黃思齐教授在动物实验方面提供了重要帮助。该工作得到香港大学、晨兴基金会、香港研究资助局合作研究计划和卓越研究领域计划的资助。

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Mediating K⁺/H⁺ Transport on Organelle Membranes to Selectively Eradicate Cancer Stem Cells by a Small Molecule

Fang-Fang Shen, Sheng-Yao Dai, Nai-Kei Wong, Shan Deng, Alice Sze-Tsai Wong, Dan Yang*

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c02134

杨丹教授团队简介

杨丹教授就职于香港大学化学系，現任化学系讲座教授、晨兴化学生物学讲席教授。于1991年获颁普林斯頓大学博士学位。杨丹教授团队的研究涉及合成有机化学和化学生物学，专注于开发新型活性药物分子，探究生物系統中信号转导的过程以及药物靶向蛋白，研发活性氧探针，设计人工离子传输体等。其成果发表在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等。杨丹教授研究蜚声国际，获奖无数，包括2000年和麻省理工学院教授分享的Mr. and Mrs Sun Chan有机化学纪念奖；2001年获布里斯托－梅耶．施宝贵基金颁发的有机合成化学奖；同年又获颁裘槎基金会高級研究员奖；2003年，获中国国家自然科學基金颁发杰出青年学者奖项；2006年，获礼來亚洲杰出科学奖；以及2007-2008年度的诺华化学奖席等等。