精准构筑多元、多维、多级纳米复合材料在能源、催化、医学等众多领域都具有极为重要的意义。近日，上海交通大学化学化工学院邱惠斌团队开发了一种基于沸石咪唑骨架（ZIF-8）包覆两种不同类型无机纳米颗粒及一种药物小分子的多元纳米复合材料的构筑方法。与其他纳米复合体系（尤其是ZIF-8复合材料）相比，本研究实现了同时将两种不同无机粒子共载于ZIF-8框架中，并利用多孔结构额外负载药物分子，进而实现三元组分的共载。其中，两种无机粒子分别选用了半导体类纳米颗粒和下转换稀土掺杂纳米颗粒，除了引入计算机断层扫描（CT）和磁共振（MRI）成像能力外，二元组分的共存也将基于光学原理的光声成像与近红外二区荧光成像统一于该纳米复合体系。利用框架材料对肿瘤微环境中的响应性，二元粒子及药物分子可在肿瘤部位有效释放，由此实现了高效的放射与化学治疗（图1）。该研究报道的多元纳米复合材料的精准构筑方法具有一定的普适性，有望推广至其他基于沸石咪唑骨架的多元组分纳米复合材料。相关论文发表于ACS Nano。论文第一作者为2017级硕士研究生康一苇，化学化工学院邱惠斌教授、于绪江博士、学校分析测试中心王瑞斌老师为共同通讯作者。该工作得到了上海交通大学材料科学与工程学院李万万研究员的帮助。同时，研究工作得到了国家自然科学基金、上海市科委和教委基金项目的资助。

图1. 多元纳米复合材料CBS&DC-ZIF8工作的设计思路

多功能纳米复合材料是当前肿瘤领域中的热点，通过合理的设计可以将多种成像技术与治疗手段相结合，实现诊疗一体化研究。考虑到不同成像与治疗手段所需的纳米试剂性质不尽相同（如半金属纳米颗粒、下转换稀土掺杂纳米颗粒以及有机药物分子等），利用载体将多元组分糅合成一个整体是一种有效的方式。沸石咪唑骨架材料（ZIF-8）作为一种经典的多孔材料，被广泛用做载体材料包覆功能无极纳米组分，如无机颗粒、小分子以及CRISPR/Cas9系统等。然而，尽管相关研究众多且成果丰硕，但尚未有研究报道基于ZIF-8构建多元/多级纳米复合材料并用于肿瘤诊疗一体化。而在其他相关领域中基于ZIF-8包覆不同无机组分的相关研究，也仅限于同时包覆单一组元无机颗粒。鉴于此，邱惠斌团队提出了一种基于ZIF-8的多元纳米复合材料的精准构筑方法，主要包括三个步骤：（1）首先制备功能纳米粒子，并对其进行统一的表面功能化修饰；（2）随后，在二元无机颗粒溶液中原位生长ZIF-8，得到ZIF-8-二元组分复合材料；（3）利用ZIF-8的多孔结构，负载药物分子，最终实现基于ZIF-8精准构筑含有三元功能组分的复合纳米复合材料CBS&DC-ZIF8@DOX（图2）。

图2. 多元纳米复合材料CBS&DC-ZIF8@DOX的构建流程及表征

研究中选用了半金属纳米颗粒硫化铋（CBS）、下转化稀土粒子钕掺杂的钠钆氟纳米颗粒（DC）以及盐酸阿霉素（DOX），作为多元功能组分的代表。在诊疗一体化应用中，由于两种纳米颗粒分别含有铋元素和钆元素，多元纳米复合材料具备良好的CT和MRI 成像能力。与市售CT造影剂碘海醇（iohexol）和MRI造影剂马根维显（Magnevist）相比，单位摩尔浓度的造影剂造影效果更佳。在瘤内注射多元纳米复合材料后，小鼠肿瘤组织处检测到清晰的CT和MRI成像信号。此外，多元纳米复合材料还具有将不同光学原理的光声成像与近红外二区荧光成像统一于一体。光声成像源自于半金属纳米颗粒在近红外一区（如700和800 nm）的光谱吸收，近红外二区成像则来自于稀土离子钕在1058 nm处的荧光光谱。虽然半金属纳米颗粒在1058处依然有微弱的光谱吸收，但通过对于二元纳米颗粒包覆量的调节，多元纳米复合材料依然在体内外实验中表现出良好的成像效果。即此，多元纳米复合材料实现了小鼠肿瘤组织的四模态成像（图3）。

图3. 多元纳米复合材料CBS&DC-ZIF8用于小鼠肿瘤组织四模态成像

框架材料ZIF-8在酸性溶液中能够降解，而在中性溶液中保持稳定，具有肿瘤微环境响应性，可以将包覆二元无机纳米颗粒和药物小分子快速释放。基于载体材料的这一优点，研究报道的多元纳米复合材料具有药物缓释的优点。同时，二元无机纳米颗粒所含的高原子序数元素对X射线具有放疗增敏效果，因此，多元纳米复合材料可用于肿瘤的协同化疗与放疗。通过小鼠模型实验，相比单一放疗或者化疗，协同治疗效果明显，在为期20天的治疗过程中，协同治疗组小鼠肿瘤得到有效一致，增长速度非常缓慢，而其他对比组小鼠的肿瘤体积则出现不同程度的快速增长。组化分析证实了协同治疗对肿瘤细胞及血管的损伤最为严重，是有效抑制肿瘤增长的关键。实验周期中小鼠体积稳定，预示着多元纳米复合材料就有较低的生物毒性。

图4. 多元纳米复合材料CBS&DC-ZIF8@DOX实现小鼠肿瘤组织协同治疗

综上所述，本研究提出了一种精准构筑多元纳米复合材料的方法，通过此方法构建的纳米复合材料在肿瘤诊疗一体化研究中表现出优异的效果，为后续开发基于ZIF-8等多元纳米复合材料提供了一定的借鉴。

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Tetramodal Imaging and Synergistic Cancer Radio-Chemotherapy Enabled by Multiple Component-Encapsulated Zeolitic Imidazolate Frameworks

Yiwei Kang, Xujiang Yu*, Xinyang Fan, Aodenggerile, Shengzhe Zhao, Chunlai Tu, Zhiqiang Yan, Ruibin Wang*, Wanwan Li, Huibin Qiu*

ACS Nano, 2020, 14, 4336-4351, DOI: 10.1021/acsnano.9b09858