东华大学储玲玲课题组JACS：镍催化未活化烯烃三组分对映选择性烷基芳基化反应

来源：X-Mol

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催化烯烃三组分不对称双官能团化反应可以快速构建复杂结构单元的同时并构筑手性中心，近年来备受合成领域关注。目前已报道的方法中，铜催化烯烃自由基不对称双官能团化可以高效实现苯乙烯类型底物的对映选择性转化，为控制高度活泼的自由基物种对映选择性提供了有效的方法。然而该方法目前不适用于非活化烯烃，可能是由于从非活化烯烃产生的烷基自由基更为活泼，如何实现其对映选择性控制更具挑战。事实上，催化未活化烯烃不对称转化目前主要限于分子内双组分模式，而金属催化非活化烯烃三组分不对称双官能团化尚未见报道。近期，东华大学储玲玲（点击查看介绍）课题组报道了镍催化非活化烯烃三组分不对称1,2-烷基芳基化反应，相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

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2018年，该课题组利用还原偶联策略，成功发展了镍催化非活化烯烃三组分碳酰化反应，并利用弱相互作用实现了优秀的区域选择性和化学选择性控制（Nat. Commun., 2018, 9, 3488）。在此工作基础上，他们发现利用手性噁唑啉配体可以实现非活化烯烃与氟烷基碘和芳基溴化物三组分不对称双碳官能团化反应。

该反应以吲哚-3-羧酸烯丙酯1为模板底物，5-溴-2-（三氟甲基）嘧啶 2为芳基偶联子，全氟碘丁烷3为自由基前体，在NiCl₂•DME为催化剂，Mn粉作为还原剂条件下，对反应进行了筛选。作者发现手性噁唑啉BiO_x为最优配体骨架，并进一步对配体边链取代基的类型进行了考察，发现以 (R,R)-4-heptyl-BiO_x (L5)为配体，能以76%的分离产率和95:5的er得到三组分偶联产物4（图1）。作者进一步设计合成了碳链更长的新型手性配体 (R,R)-5-nonyl-BiO_x（L6），稍微遗憾的是，仍然只得到与(R,R)-L5 相当的ee 值。进一步降低反应温度，最终以82%的收率、94%的对映选择性得到1,2-烷基芳基化产物4。

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图1. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

得到最优条件之后，作者对芳基卤代物的底物适用范围进行了考察（图2）。一系列杂芳基、芳基溴化物均能展现出较高的反应活性，能够以较高产率和优秀对映选择性（up to 97:3 er）得到三组分偶联产物。温和的反应条件能够兼容一系列甲硫基、砜基、卤素、酯基、氰基等重要官能团。

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图2. 芳基溴化物底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者进一步考察了烷基碘化物和非活化烯烃底物的适用性范围（图3）。系列全氟碳链烷基碘均能作为高效的自由基前体参与反应，以较高收率和优秀的对映选择性（up to 96:4 er）得到相应的产物。该体系也能进一步拓展到非氟烷基前体，叔烷基碘化物能以中等产率和对映选择性得到烷基芳基化产物。非活化烯烃底物中，不同取代的吲哚-3-羧酸烯丙基酯均能以较高产率和优秀的对映选择性高效发生转化。甲酸酯、碳酸酯和氨基甲酸酯衍生的非活化烯烃也能参与反应，以中等的产率和ee值得到相应的三组分双碳官能团化反应，进一步说明了该方法具有良好的适用性。

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图3. 非活化烯烃和烷基碘化物底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者发现将该反应扩大到克级规模时仍然能够以68%的收率和94:6 er得到相应的产物4，充分证明了该反应的实用性（图4）。产物容易发生皂化得到相应的手性醇化合物。随后，作者选择手性醇化合物56进行了系列转化，得到相应的光学纯的烷基卤、酰胺及硫醚化合物。

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图4. 放大和衍生化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

储玲玲课题组通过弱相互作用辅助的镍催化多组分交叉偶联反应，首次实现了催化未活化烯烃的三组分对映选择性氟烷基化芳基化反应。该方法从简单易得的起始材料出发，以中等至优秀的收率和优异的对映选择性快速高效地构建系列手性β-氟烷基芳基烷烃。该策略为实现非活化烯烃不对称多组分转化提供了新的思路。该研究得到国家自然科学基金、东华大学、中央高校基本科研业务费专项资金等资助。

相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，东华大学在读博士生涂海勇和王方为论文共同第一作者。

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